Σημαντικές εξελίξεις σε ένα δύσκολο θεραπευτικό τοπίο

Ο ρόλος της ανοσοθεραπείας στους καρκίνους του γαστρεντερικού συστήματος.

 

Oι καρκίνοι του γαστρεντερικού συστήματος συγκαταλέγονται στους συχνότερους κακοήθεις όγκους (26%), ευθυνόμενοι για το 1/3 των θανάτων που σχετίζονται με τον καρκίνο. Η χειρουργική εξαίρεση παραμένει η κύρια θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με μη μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου, του στομάχου ή του οισοφάγου. Παρά τις προόδους στη μετεγχειρητική και την προεγχειρητική χημειο/ακτινοθεραπεία, ένας αρκετά μεγάλος αριθμός ασθενών εξακολουθεί να αναπτύσσει απομακρυσμένες μεταστάσεις και αντίσταση στη θεραπεία. Χρειάζονται επομένως για τη βελτίωση της πρόγνωσης νέες θεραπευτικές στρατηγικές. Μία απ’ αυτές αφορά την ανοσοθεραπεία με τη χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων, τα οποία αναστέλλουν τα σημεία ελέγχου της ανοσιακής απάντησης (αναστολείς σημείων ελέγχου).

Η ενεργοποίηση των σημείων ελέγχου από τον όγκο οδηγεί στη διαφυγή του νεοπλάσματος από την εποπτεία και την αντικαρκινική δράση των μηχανισμών του ανοσιακού μας συστήματος. Σήμερα, με τη χορήγηση των αναστολέων που αφορούν τις οδούς PD-1/PD-L1 και CTLA-4, η δράση του ανοσιακού συστήματος αποκαθίσταται, ενισχύεται και παρατείνεται. Η ανοσοθεραπεία είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική σε νεοπλάσματα που έχουν μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-H), δηλαδή νεοπλάσματα με υψηλό φορτίο μεταλλάξεων (λόγω ανικανότητας των καρκινικών κυττάρων να επιδιορθώνουν μια κατηγορία βλαβών αντιγραφής) και συνεπώς, μεγάλη ικανότητα διέγερσης του ανοσιακού συστήματος. Η χορήγηση του μονοκλωνικού αντισώματος pembrolizumab έναντι της πρωτεΐνης PD-1 σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου έχει δώσει εξαιρετικά αποτελέσματα, όπως επίσης και η χορήγηση του nivolumab, ενός άλλου αντισώματος της ίδιας κατηγορίας. Το ίδιο ισχύει και για ασθενείς με MSI-H γαστρικό καρκίνο. Ενδιαφέρον παρουσιάζει ακόμη η χορήγηση ανοσοθεραπευτικών συνδυασμών στους MSI-H ασθενείς.

 

Μια σειρά πρόσφατων σημαντικών μελετών ήρθε να επιβεβαιώσει τη θέση της ανοσοθεραπείας στη θεραπευτική των καρκίνων του ανώτερου γαστρεντερικού συστήματος. Το 2017 εγκρίθηκε η χορήγηση pembrolizumab σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του στομάχου μετά από τουλάχιστον δύο γραμμές αγωγής, όταν οι όγκοι εκφράζουν την πρωτεΐνη PD-L1 (συνδέτης της PD-1 με προβλεπτικό χαρακτήρα) πάνω από 1%. Η δράση του pembrolizumab τεκμηριώθηκε και στον καρκίνο του οισοφάγου. Αντίστοιχα αποτελέσματα προέκυψαν από τη χορήγηση του nivolumab σε βαριά προθεραπευμένους ασθενείς με καρκίνο του στομάχου, ενώ στην πρώτη γραμμή ο συνδυασμός του είτε με έναν αναστολέα της CTLA-4 οδού (ipilimumab) είτε με χημειοθεραπεία, δίνει καλύτερα αποτελέσματα. Επίσης το nivolumab ωφελεί ασθενείς με μη μεταστατικό καρκίνο του οισοφάγου ή γαστρο-οισοφαγικής συμβολής, όταν δίνεται μετά το χειρουργείο σε όσους είχαν υποβληθεί σε προεγχειρητική χημειο-ακτινοθεραπεία και είχαν υπολειπόμενη νόσο.